前言
在第一部分中，基於對櫻花醯製劑產品的QTPP的理解，以及對影響製劑開發的物理、化學、生物和微生物特性的知識和理解，確定了原料藥的潛在關鍵質量屬性。 本文將繼續論證 API 開發過程和起始材料的選擇。
2.3.s.2.6.二、發展歷程
圖 2-3s.2.6-4 路線A：第一代合成缺點：分離丟棄 50% 的不需要的對映異構體，這對於大批量產品來說是不合理的安全：使用有害物質三氟甲基溴苯胺（潛在的HF生成），N-乙烯基氨基甲酸酯（聚合，雜質生成），疊氮化物化學（**性）。由於化學危險特性，商數有限長期是值得懷疑的
圖23.s.2.6-5 路線B：第二代合成使用更安全、更可靠的技術來減少危險試劑的使用，消除使用分步，並且技術允許在通用裝置中執行大量產品的能力，使多個製造商和供應商的產能利用率更高商業化需要解決的製造工藝問題步驟 CP-6 到 CP-7以二氯甲烷為反應溶劑，以異丙醚為結晶分離溶劑，以吡啶為鹼，與氯甲酸乙酯低溫反應限制降解，反應通常留下2%的未反應原料步驟 CP-7 到 Sakuramil當CP-7不足時，叔丁醇鉀與二氯甲烷反應，存在潛在的安全問題，需要將叔丁醇鉀滴加到反應體系中，避免形成難以去除的雜質二次固體進料，且操作人員接觸的存在可能需要大量的二氯甲烷需要大量的過量（14當量）的CP-8，這是一種昂貴的試劑反應，殘留量通常為1%-15% 未反應的起始材料
圖23.s.2.6-6 路線C：第三代合成。
顯著改進商業製造工藝
步驟 CP-6 到 CP-7THF作為反應溶劑，乙醇水作為結晶分離溶劑吡啶被磷酸鈉和/或碳酸鈉I取代沒有穩定性問題。
ii.反應中未反應的原料一般小於05%
步驟 CP-7 到 Sakuramil使用50%NaOH溶液和相轉移催化劑進行反應仍需DCM，但試劑用量大大減少，溶劑之間不存在穩定性或不相容性問題，工藝僅需103 等效 CP-8 （14.等效）反應中未反應的原料一般小於05%
2.3.s.2.6.3、起始原料選擇及商業化生產方法選擇示範
建議將 CP-6 和 CP-8 作為起始材料。 所採用的製造方法是收斂合成，由兩個步驟組成，其中重要的分子片段嵌入櫻花原料藥中。 所要求的生產方法是通過廣泛的實驗和對生產經驗的深入了解而建立的。 此外，為了確保Sakuramil的質量，還制定了適當的起始材料質量標準。
如上一節所述，由三條開發途徑生產的所有 CP-6 製造的 Sakuramil 原料藥均符合現行標準。 此外，使用第二代和第三代合成方法生產了40多個批次的CP-6。 所有批次的 CP-6 和製造的 Sakuramil 都具有高度相似的雜質特徵（有些批次使用 B 和 C 的組合，但稍作修改）。 這些批次生產的櫻花原料藥的雜質含量不超過015%。3）-1 CP-6的選擇論證
CP-6 具有良好的特性，物理和化學穩定性，由 Iroha Corporation 和幾家合規的外部製造商生產。 其穩定性適用於全球**鏈的運輸和管理。
至少有 40 批次的 CP-6 由義大利的 Iroha 和 Niho、德國的 Heto 和法國的 Chirinu 生產。 商業生產的 CP-6 已轉化為櫻花原料藥，並用於 3 期臨床試驗和 ICH 原料藥穩定性研究。 CP-6 的質量如表 2 所示3.s.2.6-1嚴格按照商業標準控制。 CP-6所需的雜質分布是通過使用可重複的工藝和使用乙醇和水的組合作為最終溶劑混合物的穩健結晶來實現的。 起始材料 CP-6 中存在的所有與工藝相關的雜質，含量大於 0已經確定了1%的水平，並根據提供的清理資料、設計空間知識以及後續合成步驟中的規模和裝置考慮因素建立了適當的限值和控制措施。 在CP-6批次中，單個未指定的雜質控制在NMT 01%水平。 CP-6的穩定性評估未發現明顯降解，CP-6穩定。 CP-6 在 30°C 和 65% RH 下進行的為期 18 個月的穩定性研究表明，降解產物沒有增加，雜質變化大於 01% 的病例。 
表23.s.2.6-1 CP-6質量標準1這些驗收標準隨著製造經驗和理解的增加而變化。 雖然其中一些批次不符合目前的驗收標準，但所有批次都成功生產了質量合格的原料藥; 2.CP-5 和 CP-3 是 CP-6 的前體，作為雜質進行監測和控制，沒有單獨的標準; 3.雜質去除研究：將高濃度的這種雜質新增到實驗室批次中，並評估該過程以確定雜質和清除因子的命運; 4.包括無風險。 3）-1-1 CP-6材料效能的嚴格評估CP-6 和 CP-4 在 AMES 測定試驗中呈陽性。 中間前體 CP-5 和 CP-3 在構效關聯式資料庫中表現出警告結構，因此也將作為潛在的遺傳毒性雜質（CP-6 和 CP-4）進行控制。 3）-1-1-1至CP-6中高風險物料屬性CP-4被指定為高風險物質，在CP-6中，其限值設定為03%。CP-4 是櫻花製造中的四種潛在遺傳毒性雜質之一; API 中所有四種雜質的總量將控制在 25 ppm（基於 TTC）。 需要注意的是，如上表所示，CP-5和CP-3（另外兩種潛在的遺傳毒性雜質）在未指定的雜質標準下對CP-6中的NMT 0進行了控制1%。然而，即使在這兩種雜質中，它也是 0在1%的水平下，櫻花的CP-5和CP-3水平通常也遠低於1 ppm的總和。 對於具有遺傳毒性活性的功能中心（苯胺）的清除率，這兩種雜質比CP-4高100倍。 因此，CP-4的控制是乙個良好和適當的指示性測試，以確保所有三種雜質的總量不超過櫻花醯10 ppm。 此外，基於新增劑原理和綜合控制策略，最後一種潛在的遺傳毒性雜質CP-6在Sakuramil中設定為10 ppm。 CP-4的上游關鍵控制點是針對所有潛在遺傳毒性雜質的綜合控制策略的一部分，如下所述（有關CP-6控制的更多資訊將在下一節中總結，設計空間和控制策略摘要）。
潛在遺傳毒性雜質控制策略總結LCP-4、CP-5 和 CP-3 的控制策略：在 CP-6 中：高風險材料屬性 CP-4 （0.）。3%） + CP-5 和 CP-3（各 0.）1%），在櫻花中，這三種物質的總量為10 ppm。LCP-6（起始材料）的控制策略：當通過步驟 1 和 2 的設計空間製造時，櫻花的含量低於 10 ppm（CP-6 作為櫻花 API 的關鍵質量屬性：10 ppm）。 因此，總體潛在遺傳毒性控制策略=這兩個控制點的總和，確保API櫻芥公尺中的CP-5、CP-3、CP4和CP-6<25 ppm。 3） -1-1-2 至 CP-6 中到中風險材料屬性鑑別、含量、未指明雜質和總雜質尚未被確定為高風險材料屬性。 但是，在管理當前商或評估 CP-6 的新商時，它們很重要。 這些測試可以作為乙個機會來識別在開發過程中無法評估的任何潛在的新雜質**，此外，CP-7 和 Sakuramil 的下游測試用於控制和避免 CP-6 引入未知雜質的風險。 3） -1-1-3 至 CP-6 低風險材料屬性對映異構體 （CP-6-E） 和對映異構體 （CP-6-D1） 是低風險物品屬性。 如上所述，CP-2的手性是可控的，製造工藝和中間體對手性控制沒有影響。 已經證實，在製造過程中可以充分去除所有異構體，並且該方法是特定於 Sakurumil 的（用於 API 標準中的中間體和立體異構體）。 因此，即使產生了不需要的對映異構體，也可以在生產過程的早期檢測到它們。 此外，API中的測試方法特定於對映異構體，這些對映異構體被歸類為未指定的雜質（<0.）。10%）。3）-2 CP-8對照而起始材料CP-8在結構活性資料庫中表現出結構警報，但在AMES測試中被確定為陰性。 因此，CP-8 在櫻花 API 中被控制為非特異性雜質。 其限制為 NMT 010%。CP-8 是一種市售化學品，由幾家公司使用自己的受專利保護的製造方法生產。 可從多家**商家購買，滿足2個要求3.s.2.CP-6-1的質量標準為8. 
表23.s.2.6-2 CP-8質量標準3）-2-1 CP-8材料效能的嚴格評估3）-2-1-1至CP-8中高風險材料屬性如上表所示，溴苄為兩種區域異構體是高風險物質屬性。 高風險材料特性的基本原理是它們會產生 API 異構體。 這兩種異構體的反應機理與起始原料CP-8的反應機理相同，在櫻花彌爾的櫻花公尺最終結晶過程中，晶隙非常低。 因此，為了保證Sakuramil的質量，質量標準（以及控制策略）設定為005%。3）-2-1-2 至 CP-8 中到中風險材料屬性鑑別、含量、未指明雜質和總雜質尚未被確定為高風險材料屬性。 但是，在管理當前商或評估 CP-6 的新商時，它們很重要。 這些測試可以作為乙個機會來識別在開發過程中無法評估的任何潛在的新雜質**，此外，CP-7和Sakuramil的下游測試用於控制和避免CP-8引入未知雜質的風險。 3） -2-1-3 至 CP-8 低風險材料屬性CP-8-OH 和 CP-8-CHO 是低風險材料屬性。 這兩種雜質在最後一步中不發生反應，在原料藥的最終分離中具有很強的清除因子。 行蹤和清除已經證明，3% 很容易清除，最高可達 010%非特異性雜質水平。
3）-3 商業製造工藝選項概述
CP-8 和 CP-6 被指定為受管制的起始原料 （RSM），作為 cGMP 控制的合成起始點。 從CP-6到櫻花的製造過程將進行商業生產驗證。
圖23.s.2.6-7 櫻花商業化生產工藝2.3.s.2.6.2-3 總結
2.3.s.2.6.2 討論了開發階段使用的合成路線，本節包括了所有用於臨床的原料藥的合成過程。 還討論了商業化生產工藝的變化，最終從安全、環境、監管、經濟、控制、產能等角度開發了價效比高、安全可控、環保的櫻花原料藥商業化生產工藝（簡稱SELECT原則）。 2.3.s.2.6.3. 提供選擇所選起始材料的原因。 這取決於幾個因素：商業可用性、與API的結構相似性、合成步驟的數量以及起始材料的控制策略。 這裡假設如下：1）它作為重要的結構片段被納入API;2）可以從幾個商中得到，並且商對合成路線有很好的理解;3）結構表徵良好，雜質分布清晰，並且在整個商業製造過程中對這些雜質的命運和去除有很好的了解;4）建立相應的控制標準，確保每種原料藥在原料藥生產中的適用性;5）關於起始材料、手性控制、技術和先驗知識的參考文獻可以作為論證的基礎;6）原料中的雜質限值是乙個重要因素。鑑定構成 API CQA 的起始材料中的雜質的需要取決於合成途徑在隨後的製造過程中去除這些雜質的能力。 在這裡，根據對產品安全性和有效性的影響，將其分為三類並進行評估：a高風險：影響產品的安全性和有效性; b.中等風險：可能影響產品的安全性和有效性; c.低風險：不影響產品的安全性和有效性。
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