2021年，萬春藥業大起大落——與恆瑞合作，核心產品普那布林被推到了第一聚光燈下，股價飆公升至33元; 不久之後，FDA以CRL（Complete Response Letter）拒絕了普那布林的上市，給萬春藥業的未來蒙上了一層不確定的陰影。
時至今日，餘震仍在持續。 11月23日，萬春藥業發布公告稱，公司已於11月18日收到納斯達克的書面退市警告，原因是其股價連續30個交易日低於每股1美元的最低要求。 同時，萬春藥業也表示，通知函不會影響公司的業務運營，並將尋求遵守上市規則的方法。
新聞稿（**萬春藥業官網）。
當我們再看普那布林的失敗時，也可以看出，出海失敗的藥物不在少數，因為同樣的原因而失敗。 國際化是創新藥尋求商業化突破的又一出口，在眾多海外市場中，美國市場是首選。 不過，近年來可以看出，FDA的審批收緊了，中美兩國的政治環境多變。
備受期待cin新星
縱觀萬春藥業的管線，不難發現，其大部分布局都是圍繞普那布林展開的。 對於尚未有商業化產品的萬春藥業來說，可以說是普那布林，也是普那布林。
萬春藥業管線（**萬春藥業官網）。
Plinabulin 是一種新型選擇性免疫調節微管結合劑 （SIMBA）。 通過觸發免疫防禦蛋白GEF-H1（鳥嘌呤核苷酸交換因子）的釋放，它誘導抗原呈遞細胞（APCs）成熟，從而啟用腫瘤抗原特異性T細胞，具有持久的抗癌作用。 此外，普那布林作為一種非G-CSF藥物，可以補充G-CSF（粒細胞集落刺激因子）藥物的形成機制，達到1+1>2的效果。 還發現普那布林通過增加造血幹祖細胞 （HSPC） 的數量來預防 CIN（化療誘導的中性粒細胞減少症）。 基於上述效果，萬春藥業開始探索普那布林在CIN和癌症領域的潛力。
普那布林CIN機制（10,000行業）。
到目前為止，化療仍是重要的腫瘤學**工具，但化療藥物可引起嚴重的CIN，這意味著感染、嚴重白細胞減少伴發熱（FN）等嚴重併發症的風險增加。 近30年來，G-CSF一直是臨床上預防和發展CIN的常用藥物，但即使經過這類藥物，仍有相當一部分患者存在4級CIN症候群，臨床需求未得到滿足。
普那布林在早期階段進展順利。 2020年9月，該藥物在中國和美國獲得CIN適應症的“突破性認定**”，同年年底，萬春製藥宣布普那布林在CIN的國際多中心III期臨床試驗Protective-2（研究106）中達到主要終點和所有關鍵次要終點。 可以說，業界對這款新藥上市的期待已經得到滿足。
Protective-2 旨在比較普那布林 （40 mg） 聯合聚乙二醇非格司亭 （6 mg）** 和聚乙二醇非格司亭單藥治療接受 TAC（多西他賽、多柔比星和環磷醯胺）治療的乳腺癌患者的療效，主要臨床終點是 4 級 CIN 的預防率。 結果表明，聯合用藥可將4級CIN的預防率從13降低6% 至 315% 並滿足所有關鍵的次要終點，例如 CIN 持續時間 （DSN） 和中性粒細胞絕對計數 （ANC） 最低點。
萬春藥業稱，這是CIN領域30多年來在一流標準和臨床效益方面的首次重大突破。 基於本研究結果，萬春藥業同時提交了中美兩國的新藥上市申請，並獲得了兩國監管機構的優先審查。
萬春藥業近5年股價（**萬春藥業官網）。
縱觀萬春藥業歷年的股價走勢圖，可以發現，2021年下半年出現了異常的峰值。 順著時間線，“大哥”恆瑞的身影出現了。 2021年8月，恆瑞以股權投資1億元，首付和里程碑付款總額不超過13億元，獲得普那布林在大中華區的聯合開發權和獨家商業化權。
9月，萬春製藥公布了一項國際多中心III期研究（Dublin-3）的結果，該研究針對Govfr野生型非小細胞肺癌（NSCLC）患者聯合多西他賽與多西他賽單藥治療。 一舉推上去，成為年銷售額超過20億美元的“大片”。
當時，本以為即將踏上寬闊道路的萬春藥業，並不知道命運已經為它埋下了“雷霆”。
雷暴沒有停止普那布林
2021年最後乙個月，萬春藥業收到了FDA的回覆信。 這封信的內容並不樂觀，對普那布林的慶祝是遙遠的——FDA表示，單一註冊試驗的結果不足以證明其益處，並建議進行第二次對照試驗，以滿足支援CIN適應症的實質性證據要求。
訊息傳出，萬春藥業股價為**6139%，而 8 月份的峰值為 33 美元，已跌至 493 美元股票。 新年伊始，萬春藥業宣布將裁員35%的美國員工，多名高管離職。 昔日的亮點已不復存在，如何延續現金流生存，成為萬春藥業的主旋律。
這一切的伏筆來自於臨床試驗入組人群，即構成NDA申請基礎的Protective-2研究，其入組患者主要來自烏克蘭和中國，缺乏美國患者的代表性。
事實上，萬春藥業並不是唯一一家代表民眾種植的製藥企業。 今年2月，信達生物禮來的PD-1腫瘤藥物信迪利單抗也以同樣的理由被FDA拒絕。
值得注意的是，當時為了增加獲批的可能性，禮來承諾如果信迪利單抗能夠成功上市，將提供40%的折扣。 然而，“**折扣”並沒有給FDA的決心留下深刻印象，FDA堅持認為信迪利單抗在批准前需要與OS正面交鋒，作為臨床終點III期試驗的補充，以證明其對美國患者有效。
在信達生物敗選後不久，和黃醫藥索凡替尼的申請也被駁回，要求其補充國際多中心臨床試驗。
與信達醫藥不同的是，和黃醫藥還進行了一項額外的橋接試驗。 在申請新藥上市之前，和黃醫藥已與FDA達成一致，索凡替尼在中國治療**胰腺和非胰腺神經內分泌瘤患者的兩項III期陽性研究，以及索凡替尼在美國橋接研究的現有資料，將構成支援索凡替尼在美國提交新藥上市申請的基礎。
FDA收緊審批的跡象已經很明顯。 多中心，尤其是多民族臨床試驗的重要性在世界範圍內變得越來越重要。 誠然，國際化是未來的發展方向。 但是，世界上有多少製藥公司有能力進行III期臨床試驗？ 就澤布替尼而言，在其全球III期試驗中，僅購買對照藥物ib ibrutinib就花費了1億美元。
財力雄厚的老牌製藥公司也許能夠幫助生物技術，但前提是產品足夠強大，可以承受頭對頭的測試。
美國仍然是乙個不錯的選擇嗎？
在集中採購和內卷化的衝擊下，國際化是發展趨勢，是突破當前困境的必然選擇。 在海外市場，大多數公司出海的首選是美國。 但問題是，美國目前仍然是乙個不錯的選擇嗎？
美國醫藥市場實行免費定價體系，創新回報最好——據悉，同一種藥品在美國市場的價格約為其他國家的四倍。 根據Wisdom Buds資料庫，2021年全球創新藥銷售額約為8300億美元，其中美國市場占有率達55%。
這是一塊香噴噴的麵包。 以百濟神州的澤布替尼為例，其2021年在美國市場的銷售額已超過國內市場。 然而，成功落地的卻一直屈指可數——2018年以來，只有3個國產創新藥在美國成功上市（百濟神州的澤布替尼、傳奇生物的西他賽爾、香港普樂的本土***物質辛戈）。 珍珠的背後是乙個巨大的失敗背景，由普那布林等藥物鋪就。
一方面，FDA的審批標準正在上公升。 另一方面，中美關係中的諸多不確定性也給在美國努力工作的生物技術公司帶來了許多監管挑戰。
2022年9月，拜登簽署行政命令，啟動“推進國家生物技術和生物製造倡議”，以增加對生物技術領域的投入，減少對外鏈的依賴，從而保持美國在生物技術領域的領先地位。
同月，拜登簽署了另一項行政命令，要求美國外國投資委員會（CIFUS）對美國的外國投資和併購進行更嚴格、更明確的審查，特別是來自“競爭或敵對國家”的投資和併購，包括但不限於生物技術和生物製造技術行業。
在美國，在創新藥**的壓力下，醫保不堪重負。 儘管製藥公司聲稱此舉會扼殺創新，但美國還是通過了“通脹削減發展計畫”，或者更形象地稱為“美國版的集中採購”。 根據該法案，將對Medicare中的藥物進行**談判，主要針對未被仿製藥（類似藥物）擊中並已上市9年的小分子藥物，或已上市13年的大分子藥物。 如果製藥公司拒絕談判，他們將面臨鉅額稅收。
儘管如此，美國仍然是士兵的必勝之地。 但是，在登陸美國市場之前，需要熟悉並遵守審批規則，才能有良好的上市策略。 這裡也必須強調的是，營銷只是藥物生命週期的開始，如何實現成功的商業化，是對產品實力和經營策略的最終考驗。
參考文獻： 1Beyond Spring的官方網站。
2.恆瑞看好、FDA拒絕，萬春藥業面臨美股退市風險; 細胞遺傳學研究圈。
3.與萬春藥業CEO對話：2021年，我們將迎來首個新藥上市申請，與諾貝爾獎獲得者一起攻克“不可成藥”靶點; 藥明康德
4.信達之後，和記黃埔出海再度擱淺，老路再也無法通行; 蔡建道.
5.創新藥物的沉思：悲傷與黎明; 阿基公尺德生物技術公司
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